妊娠是母体代谢系统经历最剧烈重编程的生理阶段之一，涉及脂质代谢重塑、糖稳态调节及激素网络的系统性重构。这一复杂适应过程的失调，与妊娠期并发症、分娩结局及子代远期健康风险均密切相关。然而，驱动妊娠期代谢变化的遗传调控机制，此前尚未得到系统解析。
2026年8月4日，南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室胡志斌、沈洪兵、林苑团队在Vita期刊在线发表了题为 "Genomic atlas of plasma metabolome during pregnancy: prioritizing genetic regulation of metabolites implicated in maternal and child health" 的研究论文。该研究基于江苏出生队列（JBC）中2342名孕妇（含1525例自然妊娠和817例ART妊娠）的全基因组测序与血浆非靶向代谢组学数据，首次系统绘制了妊娠期血浆代谢组的遗传调控图谱，并揭示了“妊娠背景依赖性”这一独特的遗传调控模式。
首张孕期代谢“基因地图”：1080个关联与321个新发现
研究团队首先对748个经过严格质控的血浆代谢物（覆盖9个初级代谢通路、107个次级代谢通路）进行了跨早、中、晚三个孕期的全基因组关联分析（mGWAS）。结果显示，共有1080个独立遗传变异-代谢物关联达到基因组显著水平（P < 5.56×10⁻¹⁰）。这些独立关联的遗传效应跨孕期相关性高达0.90–0.94，提示基因对代谢的调控在孕期具有高度的时序稳定性。值得注意的是，在与12个已发表的基于Metabolon平台的非孕期人群mGWAS进行跨研究比较后，共有321个关联被认定为全新发现。这些新发现的关联中，14个关联为族群特异的关联，涉及到的遗传变异在东亚人群中的频率远高于其他人群。
其中一个典型的例子是溶质载体家族成员SLC10A1基因上的错义变异rs2296651，该变异在东亚人群中的MAF约为0.07，而在其他人群中几乎不存在。研究显示，该变异与6种胆汁酸水平呈显著关联。这一发现也与近期广州出生队列研究中报道的SLC10A1与临床血清总胆酸水平的关联相互印证。
“妊娠背景依赖性”：一个被忽视的调控维度
本研究中，更值得关注的问题是：这321个新关联中，有多少是孕期所特有的？即遗传变异与代谢物水平的调控关系，是否会因为“是否处于孕期”这个情境而发生改变？
研究团队利用部分研究人群孕前采集的血浆进行代谢组检测，进而将孕前和孕期的遗传-代谢关系进行系统比对，发现其中14个是“妊娠背景依赖性”关联——这些关联在非孕期几乎不存在或极其微弱，却在妊娠期间急剧增强。这一发现揭示了孕期代谢调控的一个重要特征：有些基因的代谢调控功能，似乎只在“孕期模式”下才被激活或放大。
1：SLCO1B1与雌三醇-3-硫酸酯（estriol 3-sulfate）：
SLCO1B1基因与雌三醇-3-硫酸酯的关联是这类效应的典型代表。雌三醇-3-硫酸酯在孕期主要由胎儿-胎盘单位合成，在非孕期人群中几乎无法检出（94.1%的孕前中低于检测下限），进入孕期后方大量出现于母体循环。研究发现，SLCO1B1上的错义变异rs4149056在非孕期与雌三醇-3-硫酸酯水平无显著关联（β = -0.24，P = 0.425），而在早、中、晚孕期的效应量分别为（β = 0.42, P = 2.69×10⁻²⁰; β = 0.60, P = 3.92×10⁻⁴³;β = 0.56, P =2.32×10⁻³⁹）。该位点所在的SLCO基因家族编码有机阴离子转运蛋白，可能参与雌三醇-3-硫酸酯的跨膜转运。随访数据显示，孕中晚期雌三醇-3-硫酸酯水平的升高与大于胎龄儿（LGA）风险增加相关：孕中期最高三分位组LGA发生风险较最低三分位组增加52%，孕晚期最高三分位组LGA发生风险较最低三分位组增加93%。
2：UPP2与5-甲基尿苷（5-methyluridine）：
UPP2基因与5-甲基尿苷的关联则展示了另一类情境依赖模式——代谢物在妊娠期与非孕期均可高频检出，但遗传效应在孕期显著增强。UPP2编码的尿苷磷酸化酶2，是催化尿苷及类似物降解的关键酶。在非孕期人群中UPP2基因上的变异rs12987618对5-甲基尿苷水平的影响很微弱，然而一旦进入妊娠状态，这个关联被显著放大。简而言之，在妊娠期间，身体似乎“有意”地强化了这条通路，导致遗传变异对代谢物水平的影响变大。同样基于队列的随访数据发现，若孕早期5-甲基尿苷水平过高，发生生化妊娠流产的风险会增加58%。这提示我们，这个代谢物在体内的合成分解平衡可能对早期妊娠的维持至关重要。
遗传调控代谢物孕期动态变化
除代谢物的绝对水平外，研究团队还关注了代谢物在孕期的动态变化轨迹。通过计算个体内相邻孕期代谢物水平的比值（中孕/早孕、晚孕/中孕、晚孕/早孕），并对这些动态指标进行全基因组关联分析，研究共鉴定出47个信号调控代谢物孕期变化，遗传变异与孕周交互作用显著。说明同一个遗传变异可能在不同孕期阶段发挥不同程度的作用。其中多效性最强的为UGT3A1基因座，位于该基因内含子区的rs78247641表现出广泛的调控效应，同时与6种代谢物的孕期动态变化相关联，包括两种胆汁酸类代谢物（GCDCA glucuronide、GDCAglucuronide）和三种脂肪酸类代谢物（C14-DC、C16-DC、C18:1-DC）。
自然妊娠人群与辅助生殖妊娠人群遗传对代谢调控的比较
随着辅助生殖技术在我国的广泛使用，辅助生殖妊娠是否在代谢调控的遗传基础上与自然妊娠存在差异，是亟待回答的问题。本研究的一个独特优势在于，江苏出生队列同时纳入自然妊娠和辅助生殖妊娠女性，这为比较两类妊娠的代谢遗传调控提供了难得的机会。总体而言，两类妊娠的代谢遗传调控高度一致，但团队也发现了55个代谢物-遗传变异关联在两类妊娠间存在显著异质性的关联。
其中一个典型案例是NAALAD2基因（编码谷氨酸羧肽酶III）。在自然怀孕的女性中，该基因座上的变异rs7951089与β-柠檬酰谷氨酸(beta-citrylglutamate)水平显著相关。但在辅助生殖的女性中，这种关联却被大大削弱了。通过追溯临床记录，发现这一差异可能归因于辅助生殖过程中使用的促性腺激素释放激素拮抗剂（GnRHA）。在未使用GnRHA的女性中，rs7951089的基因型效应清晰可见；而在接受GnRHA治疗的女性中，基因型效应被“抹平”了。随访数据显示，β-柠檬酰谷氨酸水平升高与妊娠期糖尿病风险增加显著相关，而选择GnRHA用药显著降低了携带AA基因型女性的妊娠期糖尿病风险，提示辅助生殖治疗用药可能与遗传发生交互，影响体内代谢物水平。
综上，该研究从人群特异性、妊娠背景依赖性、妊娠代谢动态性、辅助生殖异质性四个维度，系统绘制了孕期血浆代谢组的遗传调控图谱。321个新关联的发现拓展了孕期代谢遗传学的知识边界；14个妊娠背景依赖性关联则揭示了一个此前被忽视的调控维度——基因对代谢的效应可能因“是否处于孕期”而发生改变；自然妊娠与辅助生殖妊娠人群间的异质性效应，则提示辅助生殖治疗过程中的用药可能通过与遗传的相互作用影响母体代谢。然而，目前发现仅为人群关联，因果关系的确立有待功能实验的进一步探索，相关的分子机制亦需细胞与动物模型的系统研究。
南京医科大学生殖与子代健康全国重点实验室博士后徐欣，南京医科大学生殖与子代健康全国重点实验室副教授顾亚云，南京医科大学公共卫生学院博士杨晓林、周俊以及南京医科大学公共卫生学院副教授宋词为共同第一作者。南京医科大学胡志斌教授、沈洪兵院士和林苑教授为共同通讯作者。
https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.07.0057
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